新藥研發(fā)管線是考慮大部分自主開發(fā)還是轉(zhuǎn)讓或引入合作？成都先導(dǎo)如下答復(fù)

8月3日，極客網(wǎng)了解到，科創(chuàng)板公司成都先導(dǎo)(688222.SH)披露關(guān)于2021年7月投資者調(diào)研報(bào)告。

成都先導(dǎo)是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，總部位于中國成都，在英國劍橋、美國休斯頓設(shè)有子公司。成都先導(dǎo)為小分子及核酸新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化建立了一個(gè)國際領(lǐng)先的，以DNA編碼化合物庫的設(shè)計(jì)、合成和篩選(DEL)，以及基于分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計(jì)(FBDD/SBDD)為核心的技術(shù)平臺(tái)。目前，公司基于數(shù)千種不同的骨架結(jié)構(gòu)，已經(jīng)完成超過萬億種結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類藥性的DNA編碼化合物的合成，并且已有多個(gè)案例證實(shí)了其針對已知生物靶點(diǎn)和新興生物靶點(diǎn)篩選苗頭化合物的能力及有效性。

2020年底，成都先導(dǎo)并購了坐落于英國劍橋的Vernalis公司，該公司是FBDD/SBDD技術(shù)的領(lǐng)先者?，F(xiàn)在，成都先導(dǎo)擁有約500人的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，并且能夠提供一整套從靶基因到新藥臨床試驗(yàn)申請階段的研發(fā)服務(wù)，覆蓋范圍包括重組蛋白表達(dá)純化、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)與藥物化學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、體內(nèi)藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥學(xué)研究等。

與此同時(shí)，成都先導(dǎo)已擁有一支由核酸藥物研發(fā)專家組建的核酸藥物研發(fā)平臺(tái)，并涵蓋若干關(guān)鍵領(lǐng)域，包括生物信息學(xué)，核酸藥物化學(xué)，RNA生物學(xué)，分子與細(xì)胞生物學(xué)，轉(zhuǎn)化研究，以及臨床醫(yī)學(xué)等。該核酸藥物研發(fā)平臺(tái)不僅能提供高質(zhì)量的定制化的RNAi技術(shù)服務(wù)，還能提供高質(zhì)量的siRNA設(shè)計(jì)、siRNA的快速平行合成與化學(xué)修飾，并進(jìn)行基因敲除活性測試、穩(wěn)定性測試、脫靶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及核酸藥物體內(nèi)分布及其他體內(nèi)外生物功能評(píng)價(jià)等。目前，公司已在惡性實(shí)體腫瘤和免疫性疾病領(lǐng)域建立了小核酸新藥產(chǎn)品管線，旨在開發(fā)符合臨床需求的小核酸新藥。目前項(xiàng)目處于早期階段。

成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)模式靈活，范圍包括基于單一功能的服務(wù)(FFS，如，蛋白表達(dá)與純化，結(jié)構(gòu)生物學(xué)，生物信息學(xué)，計(jì)算化學(xué)，藥物化學(xué)，核酸及有機(jī)合成，分析化學(xué)，生物物理，細(xì)胞生物學(xué)，藥代，藥效等)，DEL篩選，DEL設(shè)計(jì)，合成及表征，整合式藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)項(xiàng)目，合資企業(yè)到項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓許可。成都先導(dǎo)擁有大約20個(gè)內(nèi)部新藥項(xiàng)目，處于臨床及臨床前不同階段。成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)遍布北美、歐洲、亞洲、非洲及澳大利亞等，現(xiàn)已與多家國際著名制藥公司、生物技術(shù)公司、化學(xué)公司、基金會(huì)以及科研機(jī)構(gòu)建立合作，致力于新藥的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。

問答環(huán)節(jié)如下：

問題1：對于DNA編碼篩選技術(shù)等新技術(shù)的快速應(yīng)用，未來全球新藥開發(fā)的速度與節(jié)奏是否會(huì)整體提速?

回答：DEL作為新興技術(shù)，和其他各種藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)處于互補(bǔ)關(guān)系和部分應(yīng)用場景重疊的狀態(tài)，隨著DEL技術(shù)的發(fā)展和提升，將在一定程度上逐漸取代其他技術(shù)的部分應(yīng)用場景，逐步成為制藥公司和生物技術(shù)公司獲得苗頭化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。目前DEL技術(shù)已被越來越多的藥企所認(rèn)可，特別是全球排名前列的大型企業(yè)，前20的大藥企中已有18家在應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)。我們相信在未來的5-10年，越來越多的DEL篩選結(jié)果將對進(jìn)入臨床的新藥項(xiàng)目有明顯的貢獻(xiàn)。因此，DEL的應(yīng)用或?qū)ξ磥砣蛐滤庨_發(fā)的速度與節(jié)奏產(chǎn)生一定的積極推動(dòng)作用。

問題2：DNA編碼庫技術(shù)后續(xù)是否還會(huì)持續(xù)迭代?會(huì)往怎樣的方向發(fā)展?

回答：DEL作為新興技術(shù)，和其他各種藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)處于互補(bǔ)關(guān)系和部分應(yīng)用場景重疊的狀態(tài)，隨著DEL技術(shù)的發(fā)展和提升，將在一定程度上逐漸取代其他技術(shù)的部分應(yīng)用場景，逐步成為制藥公司和生物技術(shù)公司獲得苗頭化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。目前DEL技術(shù)已被越來越多的藥企所認(rèn)可，特別是全球排名前列的大型企業(yè)，前20大藥企中已有18家在應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)。我們相信在未來的5-10年，越來越多的DEL篩選結(jié)果將對進(jìn)入臨床的新藥項(xiàng)目有明顯的貢獻(xiàn)。

DEL技術(shù)仍然有不少機(jī)會(huì)進(jìn)行研究和開發(fā)，主要圍繞兩大方向：1、擴(kuò)展更多的分子類型和更廣闊的分子空間，以及針對不同靶點(diǎn)更高效的篩選手段;2、擴(kuò)大DEL技術(shù)的應(yīng)用場景。

問題3：未來公司還會(huì)進(jìn)入其他的新藥篩選領(lǐng)域嗎?回答：目前，圍繞核心的DEL技術(shù)，公司收購了Vernalis獲得領(lǐng)先的FBDD、SBDD技術(shù)，并加強(qiáng)了內(nèi)部CADD技術(shù)的開發(fā)，多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的融合將聯(lián)合構(gòu)建國際領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。同時(shí)，憑借公司多年來在DEL技術(shù)開發(fā)過程中積累的獨(dú)特的核酸化學(xué)和生物信息學(xué)等方面的能力，2020年，公司向核酸藥物領(lǐng)域進(jìn)行了拓展布局，結(jié)合其他儲(chǔ)備技術(shù)構(gòu)建核酸藥物發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化平臺(tái)，目前已有數(shù)個(gè)SiRNA類核酸藥物處于早期研發(fā)階段。未來，公司將保持對國內(nèi)外行業(yè)相關(guān)先進(jìn)技術(shù)的密切關(guān)注，根據(jù)行業(yè)發(fā)展和公司發(fā)展需要，適時(shí)進(jìn)行新布局，以進(jìn)一步充實(shí)公司的研發(fā)實(shí)力，豐富公司的業(yè)務(wù)鏈條。

問題4：公司PROTAC平臺(tái)目前的搭建情況和成熟度?

回答：目前，用于誘導(dǎo)蛋白降解的小分子主要分為兩種，一種是利用嵌合小分子，即由一段中間體linker連接兩端的目標(biāo)蛋白配體及E3連接酶配體，將目標(biāo)蛋白與E3連接酶拉近，從而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的泛素化進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別并降解;另一種是分子膠，通過改變目標(biāo)蛋白與E3連接酶底物識(shí)別區(qū)的相互作用界面，從而實(shí)現(xiàn)蛋白水解。嵌合體蛋白降解分子開發(fā)的難點(diǎn)之一，在于找到能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白以及E3連接酶的小分子，而成都先導(dǎo)的DEL篩選技術(shù)加之多年的蛋白篩選經(jīng)驗(yàn)，為合適的配體分子提供可優(yōu)化的起點(diǎn)。除此之外，DEL分子中DNA標(biāo)簽的連接，已經(jīng)為下一步linker的連接探明位點(diǎn)。為加速蛋白降解療法的藥物開發(fā)，成都先導(dǎo)的蛋白降解平臺(tái)包括蛋白表達(dá)、目標(biāo)蛋白配體發(fā)現(xiàn)、E3連接酶配體發(fā)現(xiàn)、三聯(lián)體蛋白降解劑優(yōu)化、生物評(píng)價(jià)及藥代、藥效等臨床前成藥性研究。其中，蛋白表達(dá)、配體發(fā)現(xiàn)以及藥代、藥效等研究借助成都先導(dǎo)已有的新藥研發(fā)相關(guān)技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)，并通過逐漸增多的商業(yè)項(xiàng)目積累研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，形成專門針對蛋白降解藥物研發(fā)的體系。

成都先導(dǎo)在蛋白降解領(lǐng)域的特色能力建設(shè)上主要側(cè)重于蛋白降解分子的優(yōu)化、生物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，以及新穎E3酶的開發(fā)。目前成都先導(dǎo)基于已報(bào)道的能夠被小分子誘導(dǎo)降解新底物的多種E3連接酶的配體分子及其衍生物，已完成部分嵌合體蛋白降解化合物庫的合成與篩選，探明技術(shù)路線。

此外，成都先導(dǎo)的蛋白降解平臺(tái)還包括了對新穎E3連接酶的開發(fā)。目前進(jìn)入臨床研究或是臨床前研究的蛋白降解分子招募的E3連接酶主要是CRBN和VHL。成都先導(dǎo)對數(shù)據(jù)庫中獲取的E3酶的表達(dá)譜做了深入分析，分類整理了廣泛組織表達(dá)的E3連接酶、組織特異性表達(dá)的E3連接酶以及腫瘤組織特異性表達(dá)的E3酶，正在自主或通過與其他公司合作的方式針對新穎E3酶進(jìn)行開發(fā)。

截至目前，成都先導(dǎo)已開展多項(xiàng)針對蛋白降解劑藥物研發(fā)的研究，包括針對目標(biāo)蛋白及配對的新穎E3酶的表達(dá)和配體發(fā)現(xiàn)、針對嵌合體蛋白降解分子的PCC(臨床前候選化合物)開發(fā)、以及針對新穎E3連接酶的開發(fā)、以及針對嵌合體蛋白降解分子的優(yōu)化。問題5：先導(dǎo)也在做新藥的臨床開發(fā)，為什么會(huì)延伸業(yè)務(wù)鏈條?新藥開發(fā)是否有按病種的劃分思路?

回答：公司的發(fā)展戰(zhàn)略為以研發(fā)和創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)、以業(yè)務(wù)鏈條為支撐、以新藥上市為目標(biāo)，繼續(xù)鞏固在新藥發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制領(lǐng)域的優(yōu)勢地位。公司將完善技術(shù)發(fā)展，延伸業(yè)務(wù)優(yōu)勢，加快新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)化，成為植根中國、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。因此，公司選擇開展新藥的臨床開發(fā)，延伸業(yè)務(wù)鏈條也是出此考慮，是符合公司戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃的。

成都先導(dǎo)在新藥開發(fā)領(lǐng)域遵循臨床需要，聚焦關(guān)鍵領(lǐng)域，目前主要圍繞腫瘤，炎癥和免疫疾病去開展新藥項(xiàng)目的研發(fā)。

問題6：公司會(huì)接觸很多最前沿的靶點(diǎn)，目前是否看到國內(nèi)大藥企或者中小企業(yè)對新靶點(diǎn)的偏好變得更強(qiáng)了?

回答：新靶點(diǎn)的立項(xiàng)和選擇對于大藥企和Biotech來說都會(huì)面臨資源約束。相對來說，大藥企研發(fā)能力和資金實(shí)力強(qiáng)、研發(fā)涉及的領(lǐng)域范圍廣，有資源探索更多前沿的靶點(diǎn)?？蛻羧绻行枨蟮男掳悬c(diǎn)，公司會(huì)判定是否技術(shù)可行，是否符合排他原則，如果技術(shù)上不存在障礙，且與排他原則不沖突，公司就會(huì)接收并實(shí)施該項(xiàng)目。目前成都先導(dǎo)已經(jīng)完成了近200個(gè)靶點(diǎn)的篩選，分布在41個(gè)類別，靶點(diǎn)的多樣性很豐富，其中不乏眾多傳統(tǒng)“不可成藥靶點(diǎn)”，一定程度上反映了客戶的靶點(diǎn)研發(fā)方向。問題7：成都先導(dǎo)為什么要把風(fēng)險(xiǎn)留在自己身上做自研的管線?

回答：首先，成都先導(dǎo)是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，我們擁有自己的核心技術(shù)和研發(fā)能力，以及新藥項(xiàng)目研發(fā)核心的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其次，藥物工業(yè)最有價(jià)值的是管線項(xiàng)目，只要有能力的生物技術(shù)公司最后都會(huì)選擇開發(fā)項(xiàng)目，雖然風(fēng)險(xiǎn)和難度也很高，但是附加值也是相對最高的。

其次，對成都先導(dǎo)來說，如果只是單純做CRO服務(wù)，不能夠充分發(fā)揮公司的能力和價(jià)值：①成都先導(dǎo)的DNA編碼化合物庫(DEL庫)合成以后可以用于很多靶點(diǎn)的篩選，而且可以多次使用。因此，在確保客戶靶點(diǎn)的排他性，以及篩選結(jié)果的IP確認(rèn)前提之下，公司開發(fā)完全自己立項(xiàng)的管線項(xiàng)目，也是把DEL庫的應(yīng)用價(jià)值更多地發(fā)揮出來。并且，通過自研管線的后期的轉(zhuǎn)讓的變現(xiàn)，也可以為公司帶來更多的收入。②從藥物項(xiàng)目不同階段的價(jià)值來講，早期篩選發(fā)現(xiàn)的是苗頭化合物，其市場價(jià)值還未充分發(fā)揮，隨著項(xiàng)目在新藥研發(fā)價(jià)值鏈上往后推進(jìn)，比如拿到了IND，更多的市場價(jià)值才能得到體現(xiàn)。

問題8：關(guān)于公司新藥研發(fā)管線，未來是考慮大部分自主臨床開發(fā)，還是大部分臨床會(huì)1期后進(jìn)行轉(zhuǎn)讓或引入合作?那種情況更多一些?如果自主臨床開發(fā)新藥這些管線，資金是否足以支持公司的前進(jìn)?

回答：公司依靠國際領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)以及規(guī)模龐大的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子化合物庫，在與客戶篩選項(xiàng)目不存在利益沖突的情況下，可以選擇高潛力、高價(jià)值的靶點(diǎn)進(jìn)行自主新藥發(fā)現(xiàn)，利用自身核心技術(shù)優(yōu)勢將篩選出的化合物分子優(yōu)化并向后推進(jìn)至確定性更高的階段后進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，客戶受讓后可直接申報(bào)臨床或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。通過轉(zhuǎn)讓新藥項(xiàng)目的全部或部分權(quán)益，公司可獲得新藥項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓收入，包括首付、里程碑收入和新藥上市后銷售分成等。2020年，HG030內(nèi)地權(quán)益的對外轉(zhuǎn)讓，標(biāo)志著公司新藥在研項(xiàng)目權(quán)益轉(zhuǎn)讓模式的實(shí)現(xiàn)。未來，公司也將持續(xù)運(yùn)用該商業(yè)模式進(jìn)行業(yè)務(wù)拓展。

問題9：關(guān)于人員產(chǎn)能的情況，一個(gè)項(xiàng)目組的人員是否可以同時(shí)進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目?公司的人員產(chǎn)能是不是會(huì)有規(guī)模優(yōu)勢?也就是說，公司之后每年想要達(dá)成項(xiàng)目數(shù)量不斷增長的話，是不是只能依靠招更多的人來實(shí)現(xiàn)?

回答：首先不同的項(xiàng)目的人員配置是不一樣的，成都先導(dǎo)有四個(gè)大的研發(fā)業(yè)務(wù)部門：第一，建庫和定制庫部分，每一個(gè)定制庫的訂單差異較大，且人員獨(dú)立性要求高，因此對每一個(gè)訂單都會(huì)配置特別的人員，由專門管理的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)來做。所以，如果有新的定制庫訂單，公司會(huì)對應(yīng)配置專有人員。第二，篩選的項(xiàng)目由于更流程化，因此如果是做篩選項(xiàng)目的話，人員并不是線性增加的。第三，新藥的研發(fā)因?yàn)樯婕昂芏喟鍓K，比如藥化、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，更多采取的是以項(xiàng)目管線為中心的做法，即圍繞具體藥物項(xiàng)目的不同階段以不同的專業(yè)板塊開展，但是因?yàn)椴煌捻?xiàng)目只有相對固定的團(tuán)隊(duì)，一個(gè)團(tuán)隊(duì)可能接觸到幾個(gè)項(xiàng)目。因此如果增加管線的話，團(tuán)隊(duì)人員還會(huì)增加一些。第四個(gè)部門是位于英國劍橋的Vernalis，該部門是用其多年建立起來的FBDD/SBDD領(lǐng)域里的優(yōu)勢能力和豐富經(jīng)驗(yàn)，與合作伙伴進(jìn)行以項(xiàng)目為中心的深度合作，從靶點(diǎn)驗(yàn)證到PCC(臨床前候選化合物)的新藥研發(fā)工作。所以四個(gè)不同的業(yè)務(wù)模式是不一樣的。

總的來說，如果業(yè)務(wù)有較大的增長，團(tuán)隊(duì)人員會(huì)相應(yīng)有所增加，但是研發(fā)能力的提升是最關(guān)鍵的，所以并不是單純的線性比例增加。

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