暫緩審議后現(xiàn)新動態(tài)，海和藥物回復(fù)科創(chuàng)板上市委意見落實函

暫緩審議后再有新動態(tài)!

9月9日，資本邦了解到，上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司(下稱“海和藥物”)回復(fù)科創(chuàng)板上市委意見落實函。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在意見落實函中，上交所要求發(fā)行人結(jié)合其已開展二期以上臨床試驗的核心產(chǎn)品均源自授權(quán)引進或合作研發(fā)的情況，說明發(fā)行人是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標(biāo)準。

海和藥物回復(fù)稱，截至本回復(fù)出具日，發(fā)行人正在開展II期以上臨床試驗的核心產(chǎn)品共4款，分別為SCC244、CYH33、AL3810和RMX3001，包括5項II期、2項III期臨床試驗。其中SCC244和CYH33為合作研發(fā)，AL3810和RMX3001為授權(quán)引進。發(fā)行人的合作研發(fā)產(chǎn)品屬于中國科學(xué)家自主原創(chuàng)、擁有國內(nèi)外自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥，充分彰顯“根植本土、走向全球”的中國創(chuàng)新藥物國際化開發(fā)戰(zhàn)略。

合作研發(fā)產(chǎn)品，發(fā)行人獨立自主地開展系統(tǒng)化藥學(xué)研究、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床研究，負責(zé)全球注冊策略的制定與實施，對產(chǎn)品進行了創(chuàng)造性改進。

每一個階段均注入了科學(xué)技術(shù)與資源，取得了實質(zhì)性進展，提升了產(chǎn)品價值。授權(quán)引進產(chǎn)品，與傳統(tǒng)意義上的授權(quán)引進方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權(quán)益授權(quán)僅在國內(nèi)重復(fù)授權(quán)方的臨床試驗方案，而是在產(chǎn)業(yè)化、臨床與注冊方面均做出了實質(zhì)性投入與改進。同時，以上核心產(chǎn)品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨立自主完成，授權(quán)方或合作方不再參與1。

發(fā)行人通過獨立自主地系統(tǒng)性研究在4款I(lǐng)I期以上的核心產(chǎn)品中取得的階段性成果如下：

?SCC244項目，歷時5年從臨床前早期階段推進至關(guān)鍵性II期臨床，階段性數(shù)據(jù)已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請。發(fā)行人重新設(shè)計制劑處方，解決了因化合物難溶導(dǎo)致的低生物利用度的成藥性問題;在多國的臨床試驗中確證了針對MET第14號外顯子跳變?yōu)樯飿?biāo)記物的臨床獲益指征，并在籃子試驗中探索了MET其他變異的有效性，改良了生物標(biāo)記物的檢測方法，并開展了適用于全球注冊的伴隨診斷研究。

?CYH33項目，歷時5年從臨床前早期推進至II期臨床。首次在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個生物標(biāo)記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細胞癌(OCCC)的療效，在I期臨床試驗中已獲得了概念性驗證。針對OCCC婦科腫瘤的II期臨床試驗已于日本完成IND審批，該研究有望成為全球范圍內(nèi)PI3Kα抑制劑單藥治療的首個成功開發(fā)的案例。

?AL3810項目，歷時4.5年從I期臨床推進至II期臨床。發(fā)行人在藥學(xué)研究中改善了結(jié)晶工藝，解決授權(quán)引入時偶發(fā)性晶型不正確的情況;基于以患者需求為導(dǎo)向的原則，重新對臨床前藥效模型進行探索，重新設(shè)計了包含鼻咽癌、小細胞肺癌、胸腺癌在內(nèi)的適應(yīng)癥開發(fā)策略和聯(lián)合用藥布局，并在臨床上顯示一定的獲益。

?RMX3001項目，引進后直接開展III期臨床，歷時4年已于國內(nèi)累計入組超過750人。臨床階段的CDE溝通、試驗方案的設(shè)計(與韓國不同的雙終點設(shè)計方案)、臨床運營等工作均由發(fā)行人獨立自主完成;探索RMX3001與其他藥物聯(lián)用，并已于2021年5月提交Pre-IND申請。

就上述情況是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標(biāo)準說明如下：

(一)合作研發(fā)與授權(quán)引進是生物醫(yī)藥行業(yè)的普遍模式

隨著行業(yè)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)鏈的形成，創(chuàng)新藥物研發(fā)的分工日益精細化。在全球范圍內(nèi)，無論是國際化醫(yī)藥巨頭，還是初創(chuàng)期的生物科技公司，合作研發(fā)、授權(quán)引進已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)普遍采用的、重要的研發(fā)模式。

根據(jù)《NatureReviews》相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2008年度，全球Top14跨國創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)的銷售收入中，合作研發(fā)、授權(quán)引進等產(chǎn)品收入占比高達54.7%，而自主研發(fā)的產(chǎn)品收入占比僅45.3%。目前，全球暢銷的重磅創(chuàng)新藥物，如2020年度全球銷售額約198億美金的修美樂(艾伯維的阿達木單抗)、約143億美金的Keytruda(默沙東的PD-1)、約70億美金的Opdivo(百時美施貴寶的PD-1)，均屬于合作研發(fā)、授權(quán)引進并成功上市的產(chǎn)品。

根據(jù)HarrisWilliamsMiddleMarket的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，藥物研發(fā)過程中每5,000-10,000個先導(dǎo)化合物中，進入臨床前研究的有250個，而進入臨床研究的不超過5個，最終能夠獲批上市的新藥只有1個。一款化合物從完成專利發(fā)明到最終成藥，需要經(jīng)歷從早期對化合物的優(yōu)化、成藥性評估和臨床前評價，到原料藥、藥品生產(chǎn)工藝的優(yōu)化和批量生產(chǎn)，評估安全性、療效性的各期臨床試驗，才能最終獲批成為一款藥物。

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、風(fēng)險大、投入高，在各個研發(fā)環(huán)節(jié)都需要進行大量的創(chuàng)新性研究和資源投入。借鑒國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的先進經(jīng)驗，我國的創(chuàng)新藥研發(fā)也呈現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈分工日益精細化、合作研發(fā)和授權(quán)引進愈發(fā)普遍的發(fā)展趨勢。合作研發(fā)和授權(quán)引進已發(fā)展成為我國醫(yī)藥行業(yè)藥物研發(fā)的重要模式，有利于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈中的企業(yè)、科研機構(gòu)各自發(fā)揮所長，形成資源互補，加速生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，提升我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力。

2018年，香港聯(lián)交所在上市規(guī)則中增添第18A章，允許未盈利生物科技公司上市，吸引了國內(nèi)眾多醫(yī)藥企業(yè)赴港上市，實現(xiàn)資本助力。其中，部分企業(yè)在申請上市階段二期以上管線均來自于合作開發(fā)和授權(quán)引進。

海和藥物作為中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的生力軍，以患者需求為導(dǎo)向，前瞻性布局產(chǎn)品管線?；趯δ[瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機制的深刻認知，發(fā)行人有針對性地構(gòu)建了多層次、立體化的產(chǎn)品管線，最大化發(fā)揮聯(lián)合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略;依托于自身研發(fā)能力，發(fā)行人對合作研發(fā)、授權(quán)引進的產(chǎn)品進行了創(chuàng)造性改進，使得該等產(chǎn)品的研發(fā)取得階段性成果，增加了產(chǎn)品價值。

同時，公司現(xiàn)階段在抗腫瘤領(lǐng)域重點推進的8個化合物中有6個擁有全球權(quán)益，其中5款化合物已同步在國內(nèi)和海外開展全球多中心的臨床試驗，臨床前自主研發(fā)產(chǎn)品也呈現(xiàn)梯度布局，海和藥物也將在中國創(chuàng)新藥出海競爭中展現(xiàn)自身的競爭力。

發(fā)行人通過合作研發(fā)及授權(quán)引進的模式啟動上述核心產(chǎn)品研發(fā)的時間較早，且在啟動后即由發(fā)行人進行獨立自主研發(fā)，經(jīng)過4-5年持續(xù)研發(fā)投入，上述核心產(chǎn)品已經(jīng)取得了階段性成果。

對于合作研發(fā)或授權(quán)引進產(chǎn)品，發(fā)行人在整個研發(fā)過程中承擔(dān)了主要職責(zé)。合作研發(fā)或授權(quán)引進項目啟動后，發(fā)行人自獨立自主地負責(zé)后續(xù)研究，授權(quán)方或合作方不再參與。

發(fā)行人具有獨立完備的化合物專利發(fā)明能力，主導(dǎo)了多款化合物的專利發(fā)明工作。在合作項目中，發(fā)行人負責(zé)先導(dǎo)化合物的設(shè)計、合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請)等，相關(guān)化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預(yù)計將于2021年底-2022年初進入II期臨床試驗。公司完全獨立自主開發(fā)的HH3806已全面開展藥代動力學(xué)、藥理藥效學(xué)以及符合GLP規(guī)范的毒理學(xué)研究，預(yù)計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

對于合作研發(fā)產(chǎn)品，發(fā)行人獨立自主地開展系統(tǒng)化藥學(xué)研究、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床研究，負責(zé)全球注冊策略的制定與實施，對產(chǎn)品進行了創(chuàng)造性改進，每一個階段均注入了科學(xué)技術(shù)與資源，取得了實質(zhì)性進展，提升了產(chǎn)品價值。對于授權(quán)引進產(chǎn)品，與傳統(tǒng)意義上的授權(quán)引進方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權(quán)益授權(quán)僅在國內(nèi)重復(fù)授權(quán)方的臨床試驗方案，而是在產(chǎn)業(yè)化、臨床與注冊方面均做出了實質(zhì)性投入與改進。同時，核心產(chǎn)品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨立自主完成，授權(quán)方或合作方不再參與。

發(fā)行人對合作研發(fā)與授權(quán)引進產(chǎn)品的關(guān)鍵考量是以最大化實現(xiàn)患者臨床獲益為前提，基于腫瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機制的深刻認知，前瞻布局產(chǎn)品管線，最大化發(fā)揮聯(lián)合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略。腫瘤靶向治療關(guān)鍵瓶頸是廣泛頻發(fā)的原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，尋求克服耐藥策略的關(guān)鍵是揭示腫瘤耐藥的分子機制。

海和藥物深度挖掘腫瘤發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵生物學(xué)事件的內(nèi)在分子關(guān)聯(lián)，重點關(guān)注關(guān)鍵生物學(xué)事件背后的共性病理機制和個性化分子特征，針對腫瘤耐藥前瞻布局具有內(nèi)在機制互補的靶點組合，通過發(fā)揮產(chǎn)品管線之間及自有產(chǎn)品與其他藥物之間的聯(lián)合用藥潛力，為患者提供個性化精準地克服腫瘤耐藥的治療策略，這是發(fā)行人對合作研發(fā)與授權(quán)引進產(chǎn)品的關(guān)鍵考量與核心維度。

發(fā)行人以“生物標(biāo)記物”技術(shù)為支持，利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)強實力，挖掘個性化精準治療手段。海和藥物搭建了以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準醫(yī)療平臺，為精準富集敏感群體、甄別原發(fā)性耐藥、監(jiān)測并預(yù)警獲得性耐藥出現(xiàn)、制定合理聯(lián)合用藥方案提供重要的科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持，向患者提供精準制導(dǎo)式的個性化治療，最大化患者臨床獲益和藥物的臨床價值。

發(fā)行人代表性產(chǎn)品SCC244，通過精準醫(yī)療平臺確證了對MET第14號外顯子跳變的非小細胞肺癌人群具有顯著療效，并在中、日、美三國開展了國際多中心的關(guān)鍵性II期臨床試驗，臨床數(shù)據(jù)顯示SCC244的安全性、有效性均具備優(yōu)于競品的潛力，國內(nèi)階段性數(shù)據(jù)已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請;CYH33通過精準醫(yī)療平臺首次在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個生物標(biāo)記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細胞癌(OCCC)的療效，并在I期臨床試驗中獲得了概念性驗證(proofofconcept,POC)，現(xiàn)已在日本啟動CYH33針對OCCC等多個婦科腫瘤的II期臨床試驗，該研究有望成為全球范圍內(nèi)PI3Kα抑制劑單藥治療的首個成功開發(fā)的案例。

發(fā)行人長期踐行CDE臨床研發(fā)指導(dǎo)原則，以臨床需求為核心，以臨床價值為導(dǎo)向，規(guī)范執(zhí)行臨床研究。新藥研發(fā)的科技創(chuàng)新并不是僅僅停留在化合物發(fā)現(xiàn)層面，能否成功上市很大程度上取決于后期臨床開發(fā)的戰(zhàn)略布局，包括是否能夠精準鎖定具有商業(yè)化前景的適應(yīng)癥、是否能夠建立敏感群體富集的有效方法與手段。發(fā)行人從臨床開發(fā)策略的制定到臨床方案的設(shè)計，在統(tǒng)計學(xué)假設(shè)、生物標(biāo)記物研究、伴隨診斷的開發(fā)、全球的注冊路徑等每個開發(fā)環(huán)節(jié)中都注入了自主的研發(fā)理念與創(chuàng)新性。

在藥物臨床研究研發(fā)的探索研究階段，采用靈活的試驗設(shè)計方案，并積極開展藥物的概念驗證。

同時，為了提高臨床治療效果，積極探索不同形式的聯(lián)合用藥方案，在早期探索性試驗中就啟動聯(lián)合治療方案可行性的研究，確認聯(lián)合治療方案是否可協(xié)同增效。

在關(guān)鍵研究階段以選擇標(biāo)準療法/最佳治療方案為原則的臨床設(shè)計，結(jié)合完整的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究體系，以嚴謹?shù)陌踩O(jiān)控體系，通過照藥的選擇、隨機對照研究的樣本量比例、研究終點選擇、是否設(shè)置期中分析等綜合因素全面評價藥物的臨床獲益。公司高度重視國際化戰(zhàn)略布局，以中國為基點同步開展國際臨床與全球化注冊。

發(fā)行人具有獨立完備的化合物專利發(fā)明能力。發(fā)行人主導(dǎo)了多款化合物的專利發(fā)明工作，并在合作研發(fā)協(xié)議中進行了明確約定，由發(fā)行人負責(zé)先導(dǎo)化合物的設(shè)計、合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請)等，相關(guān)化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預(yù)計將于2021年底-2022年初進入II期臨床試驗。公司完全獨立自主開發(fā)的HH3806已全面開展藥代動力學(xué)、藥理藥效學(xué)和符合GLP規(guī)范的毒理學(xué)研究，預(yù)計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》，第五套上市標(biāo)準為“預(yù)計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項核心產(chǎn)品獲準開展二期臨床試驗，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件”。

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