中國仿制藥江湖面前 創(chuàng)新藥如履薄冰

原標(biāo)題：中國仿制藥江湖面前 創(chuàng)新藥如履薄冰

文/隨辯 GPLP

鄰居老王最近有點(diǎn)麻煩。

老王全名王富貴，身患二型糖尿病，近期，老王攜帶的降壓藥所剩無幾，于是，老王拿著藥盒直奔藥店而去，可是沒過多久老王感覺血糖不降反升而且呼吸也變得急促了起來。

是不是買到了假藥?

老王直奔市中心醫(yī)院。醫(yī)生拿起藥盒對比了一下，告訴老王藥品沒有任何問題，只是兩盒藥的生產(chǎn)廠家并不相同，一個廣州生產(chǎn)的，一個是河南。

為什么不同的廠商生產(chǎn)藥效會有如此差別?老王聽完，有點(diǎn)蒙圈。

其實(shí)，老王不知道的是，這就是中國制藥行業(yè)的“潛規(guī)則”。

中國醫(yī)藥行業(yè)的“潛規(guī)則”

所謂的“潛規(guī)則”那就是你當(dāng)然不知道的規(guī)則。

在中國有很多如同老王一樣的患者，對中國制藥界的“潛規(guī)則”并不太了解——中國的化學(xué)藥品有95%以上的藥品都是仿制藥。

仿制藥，顧名思義，是一種在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上與原研藥相同的一種仿制品。

通常，原研藥的專利保護(hù)期過去之后，國家為了降低這些原研藥的市場價格，各個國家都開始開放仿制藥市場。理論上來說，這樣開放的市場應(yīng)該會促使原研藥價格下跌，在歐美等其他國家確實(shí)如此。只是中國是個特例，原研藥專利到期后，在市場上仍然保持高價并且銷量不減反增。

這種仿制藥市場增加了病患的醫(yī)療開支。

老王就是栽在了這個仿制藥身上。

這到底是怎么回事?

原來，據(jù)GPLP研究發(fā)現(xiàn)，中國是除了美國之外的第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場，目前17萬個藥品批文號中，有接近11萬的化學(xué)藥品，其中仿制藥占比高達(dá)95%。隨著多個重磅藥物專利的到期，中國仿制藥正在迎接一個美好的未來，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年至2020年這七年里，將有約2600億元的藥品專利將到期，預(yù)期其中有46%的市場份額將被仿制藥所代替。

而在全球制藥市場上，自2013年起受專利懸崖的沖擊，新藥上市的速度大幅放緩，在此期間，全球各國紛紛出臺政策來扶持仿制藥市場，仿制藥市場也在這段期間快速增長。值得注意的是新興國家，仿制藥在這些國家市場份額高達(dá)58%，遠(yuǎn)超發(fā)達(dá)國家16%的市場份額。

相比其他發(fā)達(dá)國家，中國無論是市場規(guī)模和發(fā)展?jié)摿€是政策支持的力度都要遠(yuǎn)超其他國家，那么為什么原研藥在專利保護(hù)期過后，價格降不下來，而且同類型的仿制藥的藥效跟原研藥簡直是天差地別?

原來這跟醫(yī)藥這個特殊市場有關(guān)。

仿制藥行業(yè)的現(xiàn)狀很大程度是由于十年前審批和監(jiān)管政策寬松所致。

截至2018年6月13日，現(xiàn)存166043個國產(chǎn)藥品文號，其中約95%的藥品文號是于2007年前發(fā)放。值得注意的是，2002年至2006年是仿制藥申報(bào)高峰期，主要原因是由于我國藥品審評標(biāo)準(zhǔn)非常寬松——此話怎講?

以2018年爆出的“神藥”匹多莫德舉例來講。

匹多莫德，是兒科、耳鼻喉科以及皮膚科醫(yī)生的“寵兒”。小孩發(fā)燒感冒咳嗽了，醫(yī)生都會給開一盒匹多莫德。

數(shù)據(jù)顯示，2016年匹多莫德在國內(nèi)醫(yī)院的銷售額高達(dá)35億元，在各大零售藥店的銷售額也達(dá)到4.27億元，如果算上其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)匹多莫德2016年的市場銷量超過40億元，絕大多數(shù)的確由孩子買單。

就是這種給孩子吃的藥在前不久爆出療效不明確等問題。

原來，調(diào)查結(jié)果顯示，匹多莫德最早于1993年在意大利首次上市，但是通過Pubmed和Cochrane知名的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，其參考文獻(xiàn)不足100篇，而且集中于意大利、俄羅斯和中國等少數(shù)幾個國家，而且排名靠前的文獻(xiàn)還停留在動物研究階段。但從國內(nèi)數(shù)據(jù)庫CNKI中搜索卻找到超過1400條文獻(xiàn)，其中許多還是核心期刊。

更為震驚的是，通過查閱FDA和EMA的官網(wǎng)，卻并沒有發(fā)現(xiàn)匹多莫德的注冊信息，這說明盡管匹多莫德在意大利上市，卻并未獲得歐盟的認(rèn)可，目前只在少數(shù)幾個國家上市，中國就是其中之一。

“匹多莫德的有效性和安全性仍需進(jìn)一步評估，在有可靠的研究證據(jù)出現(xiàn)之前，不推薦上市使用”，這是2016年該藥準(zhǔn)備在巴基斯坦上市時，專家組給出的意見。

然而就是這樣一種藥卻在中國銷量每年可以超過40億元，并且兒童作為其主要的消費(fèi)對象。

GPLP君對此嗤之以鼻。

究其根源，還是因?yàn)樵缙卺t(yī)藥審批政策寬松所致的。在早期醫(yī)藥審批政策當(dāng)中，曾有一段時間，為了推動更多的藥品盡快上市，只要按照藥品審評的要求，把各項(xiàng)材料報(bào)上去，很容易就批下來了，甚至有的藥企造假數(shù)據(jù)過關(guān)。

也就是說，這些申報(bào)藥品中有相當(dāng)高占比的品種屬于低水平重復(fù)申報(bào)，具體體現(xiàn)在申報(bào)企業(yè)的研究工作做的不充分，藥廠直接從市場購買已經(jīng)仿制的品種回來直接檢測，用這些數(shù)據(jù)去申報(bào)，這對于當(dāng)時很多企業(yè)來說則是千載難逢的機(jī)遇，企業(yè)只要能夠按照要求做好申報(bào)材料就好了。

這與真正的監(jiān)管實(shí)在差距明顯。

比如，在美國，F(xiàn)DA對醫(yī)藥產(chǎn)品有一整套完整的認(rèn)證程序以便確保新藥的安全與有效.比如，首先，制藥公司向FDA遞交IND, FDA對新藥的監(jiān)測開始.此時新藥的人體實(shí)驗(yàn)尚未開始, FDA主要審核體外安全數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以決定此藥是否足夠安全進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段;其次，藥物要進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，人體實(shí)驗(yàn)共分4個階段。一期主要測試藥物的安全性, 主要副作用、代謝機(jī)理等, 樣本數(shù)一般小于200;二期主要測試藥物的有效性, 以決定藥品是否能有效的作用于人體。同時,藥品的安全性與毒副作用也是密切觀察的對象. 二期實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)一般小于300。

如果二期實(shí)驗(yàn)通過, 實(shí)驗(yàn)進(jìn)入三期. 三期將包括不同的年齡段,不同的種群, 與不同的用藥量, 以全面的研究藥的安全性與有效性。三期實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)在幾百到幾千不等.

四期主要在新藥批準(zhǔn)后進(jìn)行, 主要測試藥物的長期安全性, 新的種群等。

最后是制藥公司完成了人體實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了新藥的安全有效性后, 正式向FDA提交NDA申請。 FDA審核全部的動物與人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不合理，F(xiàn)DA會拒絕申理。

而在中國，中國仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要是看活性成分和外觀、性狀是否和原研藥相符，而對給藥途徑、劑量、使用條件和臨床效果上的一致性沒有一個定量和定性的標(biāo)準(zhǔn)。

這讓中國制藥企業(yè)陷入“低研發(fā)投入，只能仿制國外藥”的死循環(huán)。

不僅僅是藥品，在藥用輔料方面，輔料的生產(chǎn)質(zhì)量問題也是導(dǎo)致仿制藥質(zhì)量差的主要原因之一。

在歐美，藥用輔料的監(jiān)管也采用和藥品同樣嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)——據(jù)美國FDA的規(guī)定，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)在審批過程中必須申報(bào)藥品中所使用的輔料，以及輔料生產(chǎn)企業(yè)的GMP和化驗(yàn)分析證明，并提供分析步驟。

作為藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，藥用輔料是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型，還與提升藥物的療效、降低不良反應(yīng)有很大的關(guān)系，其質(zhì)量可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進(jìn)性的基礎(chǔ)。

中國在2006年出臺了GMP認(rèn)證，但是當(dāng)時的這個規(guī)范并非強(qiáng)制性的。可以說剛出臺的GMP認(rèn)證對這些上游輔料企業(yè)并沒有什么約束力，這也使得當(dāng)時的藥用輔料企業(yè)良莠不齊，有很多化工和食品企業(yè)也參與其中，造成輔料質(zhì)量的低下，直接影響了藥品的質(zhì)量和安全。

當(dāng)然仿制藥及藥用輔料并不是根本原因。

如果嚴(yán)格監(jiān)管，仿制藥本身也不是問題，根本問題是“多級仿制”的仿制藥。

這就相當(dāng)于LV正品與高仿、低仿的問題，如果說創(chuàng)新藥是LV正品的話，那么，高仿則相當(dāng)于仿制藥，當(dāng)然這屬于靠近正品的高仿，可以保證一定的質(zhì)量，然而，如果多次模仿甚至低仿，比如說是“多級仿制”的仿制藥，那么質(zhì)量問題則無從說起。

也是，藥效就會越來越差。

對此，為了保證藥效，美國FDA規(guī)定，仿制藥只能模仿原研藥，相當(dāng)于高仿。

然而中國則允許模仿已上市的國產(chǎn)仿制藥，相當(dāng)于“多級仿制”。

創(chuàng)新藥的春天?

有差距的地方就是機(jī)遇，這意味著創(chuàng)新藥的機(jī)會來了。

自2015年起，國家對藥品審批和監(jiān)管開始收緊，而且，2015年下半年CFDA啟動的藥品質(zhì)量各環(huán)節(jié)的自查與檢查到2016年3月實(shí)施的仿制藥一致性評價都顯示出，國家正在對仿制藥實(shí)行高壓監(jiān)管。

2012年初，國務(wù)院提出仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則，隨后也頒布了一系列關(guān)于仿制藥一致性評價的文件和指南——2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)品必須重新進(jìn)行一致性評價，而且必須在2018年底完成。逾期未通過者，藥品生產(chǎn)批件將會注銷。

據(jù)CFDA統(tǒng)計(jì)顯示，2007年10月前批準(zhǔn)的化學(xué)藥品的仿制藥口服固體制劑有289品種，涉及1817家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)。截至2017年5月，實(shí)際已經(jīng)展開一致性評價的企業(yè)數(shù)僅占四分之一，放棄一致性評價的企業(yè)數(shù)量占比高達(dá)39%。

究其緣由，主要是高昂的一致性評價費(fèi)用讓這些中小制藥企業(yè)望而退步。

可以想象隨著仿制藥一致性評價最后期限的來臨，將會使得大量的藥品文號退出市場，大約占總藥品文號的90%。

其次，醫(yī)保資源的搶奪將會成為未來仿制藥行業(yè)的主要壁壘。

根據(jù)CFDA于2017年8月發(fā)布文件指出，鼓勵臨床機(jī)構(gòu)優(yōu)先采用通過一致性評價的品種，同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

這意味著什么呢?

其實(shí)就是牌照的護(hù)城河。如此一來，通過一致性評價的藥企，在招標(biāo)定價、醫(yī)保報(bào)銷方面對比沒通過的仿制藥，就會有極大優(yōu)勢。

我們可以想象，一旦被納入醫(yī)保范圍內(nèi)，企業(yè)能否獲益多少?

一方面，醫(yī)保機(jī)構(gòu)通過高品質(zhì)仿制藥來代替昂貴的進(jìn)口原研藥，可以緩解醫(yī)保資金的壓力，讓有限的醫(yī)保資金的使用變得更加高效。

這種雙贏的局面勢必會加速仿制藥生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)保資源的爭奪。

當(dāng)然，“兩票制”的推行也進(jìn)一步加劇了仿制藥企業(yè)之間的競爭。

當(dāng)然，“兩票制”看起來只是減少醫(yī)藥流通環(huán)節(jié)，對醫(yī)藥流通企業(yè)影響最大，其實(shí)，對醫(yī)藥企業(yè)同樣影響巨大。

國內(nèi)的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)存在兩種銷售模式：一種是外企和品牌企業(yè)為代表的自營模式;另一種則是底價招商模式。

看起來“兩票制”自營模式影響不大，但實(shí)際上公司的銷售團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)和銷售策略都需要進(jìn)行大范圍的調(diào)整，進(jìn)而提升企業(yè)的運(yùn)營成本。

另一方面，對于底價招商模式的生產(chǎn)企業(yè)來說，影響巨大，“兩票制”實(shí)施之后，企業(yè)需要按照規(guī)定增加稅務(wù)處理的成本和運(yùn)營成本，使得企業(yè)最終只能通過提升藥品的銷售價格來攤銷稅務(wù)和運(yùn)營成本的攀升，這也將導(dǎo)致一些以過票為生的流通商業(yè)逐步退出歷史的舞臺。

因此，兩票制也間接推動了仿制藥的淘汰及發(fā)展，推動了創(chuàng)新藥的發(fā)展。

只是，創(chuàng)新藥的發(fā)展并不容易。

首先，研發(fā)成本高昂。

據(jù)德勤最新報(bào)告顯示，研發(fā)一個新藥的平均成本已經(jīng)從低于12億美元增長至15.4億美元，耗時也從10年增長至14年。

其次，失敗率超過90%。

面對巨額投入，其高達(dá)90%的失敗率也讓中國的很多藥企望而卻步。

因此，在新藥研發(fā)這項(xiàng)復(fù)雜艱難的系統(tǒng)工程，多年以來，中國的醫(yī)藥企業(yè)都扎堆在仿制藥這個江湖當(dāng)中。

最后，即便研發(fā)成功，如何讓市場接受，這也是個問題，還不用說中國缺乏對創(chuàng)新藥的保護(hù)，最終，面對仿制藥這個江湖，創(chuàng)新藥在中國依舊如履薄冰，如同蹣跚學(xué)步的嬰兒，發(fā)展緩慢。

仿制藥行業(yè)的江湖

有人的地方就有江湖。

仿制藥領(lǐng)域也是如此，經(jīng)過多年的發(fā)展，如今則是巨頭林立。

資料顯示，關(guān)于仿制藥，其實(shí)門檻并不低。

首先，仿制藥行業(yè)是個高風(fēng)險、高技術(shù)含量、高附加值的行業(yè)，其研發(fā)能力就顯得極為重要。他對比了三家龍頭仿制藥生產(chǎn)大佬們?？梢钥闯鲞@三家公司在研發(fā)支出占比都在上升，其中恒瑞在2017年研發(fā)投入比攀升至12.71%。

圖一：恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、信立泰三大龍頭仿制藥生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)支出占比情況

圖二：三家龍頭仿制藥生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入情況(億元)

其次，醫(yī)藥企業(yè)的競爭逐步加劇。

數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)藥企業(yè)的銷售費(fèi)用占比目前正在提升當(dāng)中。

以恒瑞醫(yī)藥為例，作為中國醫(yī)藥行業(yè)市值的“一哥”，早年是以仿制藥起家，其最擅長的也是首仿藥。早期的恒瑞醫(yī)藥主要是仿制廣譜抗癌藥和手術(shù)用藥，如多西他賽、伊立替康、碘佛醇等。

截至2014年，恒瑞醫(yī)藥獲批臨床和生產(chǎn)的仿制藥品種達(dá)到100多個，涵蓋了腫瘤、造影、麻醉、糖尿病和心血管等多個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也讓公司具備了豐富的產(chǎn)品線。前期積累的大量收益也為恒瑞進(jìn)軍新藥研發(fā)提供了基礎(chǔ)。2010年，恒瑞提出了“創(chuàng)新藥+仿制藥”雙輪驅(qū)動的戰(zhàn)略，并于2014年推出首個獲批的創(chuàng)新藥阿帕替尼上市，而另一個創(chuàng)新藥艾瑞昔布也于2016年獲批上市，現(xiàn)在恒瑞醫(yī)藥采取國際化創(chuàng)新思路，讓很多新藥率先在美國開展臨床試驗(yàn)，開拓海外市場。

另一位仿制藥大佬——復(fù)星醫(yī)藥，在仿制藥上布局同樣深遠(yuǎn)。2017年底，復(fù)星醫(yī)藥在仿制藥、研新藥、生物類似藥以及一致性評價等項(xiàng)目共計(jì)171項(xiàng)，2018年年初，苯磺酸氨氯地平片(5mg)通過仿制藥一致性評價。根據(jù)資料顯示，苯磺酸氨氯地平片(5mg)是其控股子公司黃河藥業(yè)研發(fā)的化學(xué)藥，該藥2016年在中國銷售額達(dá)22.6億元。雖然仿制藥的壁壘不是很高，由于生產(chǎn)工藝上需要規(guī)避原研藥專利技術(shù)的一些產(chǎn)品和路線，也讓研發(fā)難度激增，最終也是使得其研發(fā)投入巨大。

復(fù)星醫(yī)藥在發(fā)展戰(zhàn)略上同樣采取的是雙輪驅(qū)動的“仿創(chuàng)結(jié)合”，其擁有的國家級企業(yè)技術(shù)中心，專門來打造具有高效的化學(xué)創(chuàng)新藥、生物藥、高價值仿制藥和細(xì)胞免疫的四大支柱平臺。

然而，即便這兩家醫(yī)藥大佬，面對強(qiáng)勢的醫(yī)院，其話語權(quán)都相當(dāng)有限。

當(dāng)然，伴隨著如今“醫(yī)”“藥”分家的現(xiàn)狀，或許中國的醫(yī)藥企業(yè)話語權(quán)將進(jìn)一步增強(qiáng)。

不過，如今，數(shù)字顯示，這兩家企業(yè)的銷售費(fèi)用占比都在提升。

圖三：三家龍頭仿制藥生產(chǎn)企業(yè)銷售費(fèi)用占比情況

圖四：三家龍頭仿制藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)收賬款占比情況(億元)

當(dāng)然，這也客觀說明，除信立泰競爭力在增強(qiáng)之外，復(fù)星醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥的競爭力都在下滑;應(yīng)收賬款占比則是只有恒瑞在2017年出現(xiàn)下降，這也說明其他兩家企業(yè)對醫(yī)院的話語權(quán)越來越弱，而恒瑞對醫(yī)院的話語權(quán)卻在上升。

更何況其他中小醫(yī)藥企業(yè)，因此，仿制藥或者創(chuàng)新藥市場雖然前景廣闊，然而實(shí)現(xiàn)起來并不容易。

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