超速行駛的基因編輯，終于有了“剎車”裝置

原標題：超速行駛的基因編輯，終于有了“剎車”裝置

基因編輯技術(shù)，想必大伙都不陌生啦。

去年沸沸揚揚的賀建奎“改造雙胞胎女嬰”事件，譴責聲言猶在耳。不過，沒有什么能夠阻擋，人類對“上帝之手”的向往。事實上，高光過后的基因編輯技術(shù)，還在以激進的方式進行著。

前不久美國媒體就披露了程序員 Bryan Bishop的創(chuàng)業(yè)項目，他打算創(chuàng)辦一家專門生產(chǎn)設(shè)計嬰兒的公司，打造“完美嬰兒”，并且已經(jīng)擁有了第一對客戶。

據(jù)說，這些嬰兒“不用健身就能增長肌肉”，一出生就自帶“長命百歲”buff。不過，這并不代表它們就一定會成為贏在胚胎起跑線上的“人生贏家”，因為基因編輯技術(shù)目前依然存在不良免疫反應(yīng)、“馬賽克效應(yīng)”等問題，也就是說，這些孩子長大后到底什么樣，沒人知道答案。

比起超級人工智能，基因編輯可說是“開弓沒有回頭箭”。畢竟機器的“拔電權(quán)”還掌握在人類手中，那些被基因改造過的動物或者人類，總不能說“拔電”就“拔電”吧。

就在上周，《細胞》雜志刊登了一篇文章，來自哈佛醫(yī)學院的研究者宣布發(fā)現(xiàn)了兩個新的分子，能夠識別并綁住 DNA，在幾分鐘內(nèi)就停下基因編輯的傳播。

與其盲目擔憂，不如來聊一聊，到底哪些技術(shù)才能真正給基因編輯裝上“剎車”？

爭議不斷的基因編輯技術(shù)，是怎樣踩上“油門”的？

網(wǎng)絡(luò)時代大家的記憶力常?？氨冉痿~，所以在了解基因編輯的逆轉(zhuǎn)方法之前，我們先來簡單快速幫助大家回憶一下，號稱“基因剪刀手”的CRISPR技術(shù)，究竟是怎樣踩上了爆發(fā)的“油門”？

CRISPR的全稱是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即一系列重復(fù)的DNA序列，細菌能夠利用這些基因序列“記住”攻擊它們的每種病毒，當同種病毒再次發(fā)起攻擊時，就能夠給予生物體一定的保護或免疫力。

因此，使用CRISPR對相關(guān)DNA進行切割和編輯 ，理論上來說能夠?qū)ζ鸬降钟《炯百|(zhì)粒入侵的作用。

但是，針對單個基因的編輯行為，會不會導致其他地方發(fā)生意外，出現(xiàn)組織異常生長、引發(fā)癌癥等問題，至今仍然是個謎。尤其是使用CRISPR進行人體治療時，很難精確地知道其可能帶來的影響范圍，有的細胞可能會被修復(fù)，而有些則不會，這種“馬賽克”效應(yīng)充滿了未知。比如說，免疫系統(tǒng)可以在達到目的之前處理掉Cas酶（一種能夠促使Cascade干預(yù)病毒增殖的解旋酶），可能導致炎癥等不良反應(yīng)。1999年，就有一位患者在死于嚴重的免疫反應(yīng)。

（基因編輯技術(shù)的基本原理）

這樣一個應(yīng)該被謹慎對待的技術(shù)，為何突然踩上“油門”，從實驗室走到了醫(yī)院、社區(qū)甚至一些狂熱愛好者的案頭呢？

有幾個主要原因：

一是基因編輯在治療領(lǐng)域、生物實驗上的成功應(yīng)用，使其潛力快速得到了大眾追捧。NHS信托倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院就利用基因編輯技術(shù)TALEN，成功治愈了一歲小女孩Layla的白血病。前不久，有科學家將人類大腦中發(fā)育的基因MCPH1植入11只恒河猴的腦中，證明基因改造過的猴子短期記憶和反應(yīng)能力都更好。能阻止遺傳學疾病的傳遞，這一愿景讓完全禁止基因編輯并不現(xiàn)實。

二是技術(shù)的易得性。如此強大的技術(shù)，其應(yīng)用門檻卻越來越低。以普及程度最高的Crispr-Cas9為例，在切割的同時還可以將新的DNA序列嵌入進去，實現(xiàn)“增強”的目的，如今已經(jīng)進入市場應(yīng)用的最后階段，設(shè)備價格越來越便宜，掌握這項技術(shù)專業(yè)知識的人也越來越多，不僅醫(yī)院能搞，民科、技術(shù)宅也能上。

生物黑客初創(chuàng)公司Odin就在其網(wǎng)站上銷售DIY Bacterial CRISPR試劑盒，只需159美元，就能將增強基因帶回家……2017年10月，Odin的首席執(zhí)行官Josiah Zayner就在合成生物學會議上為自己注入了CRISPR改造肌肉生長的基因。

第三個則是來自社會整體層面的有意放縱。

其中最有代表性的，就是私人對人體增強的過度追求。

隨著技術(shù)生態(tài)的完善，針對胚胎的基因編輯已經(jīng)很難獲得政府的資助和支持，都是依靠私人贊助完成。

例如2017年8月，俄勒岡州健康和科學大學的生殖生物學家Shoukhrat Mitalipov所領(lǐng)導的研究小組就獲得了私人贊助，使用CRISPR-Cas9識別了導致心肌增厚的胚胎突變。經(jīng)過技術(shù)校正，突變的胚胎在實驗室將突變率恢復(fù)到了72％（高于普通50％的遺傳率）。

而一些沉迷與“基因魔剪”的科學家，也總在技術(shù)紅線的邊緣瘋狂試探，過度鼓吹基因編輯的價值。有的科學家相信CRISPR可以復(fù)生滅絕物種，來自哈佛大學遺傳學家喬治·徹奇（George Church）就宣布要培育出大象-猛犸象雜交胚胎，復(fù)生長毛猛犸象來控制全球變暖。愿望固然是美好的，但誰又能保證不會創(chuàng)造出現(xiàn)實版的“侏羅紀公園”呢？

另一方面，基因編輯也成為國家之間科技競爭的主要標的。比如美國國防部的高級研究計劃局（DARPA）已經(jīng)在為新基因編輯制造的新一代生物武器做準備，并正在開發(fā)解毒劑，歐洲也希望在CRISPR的疾病應(yīng)用上保持優(yōu)勢，已經(jīng)計劃開展其首個 CRISPR 臨床試驗。中國也在這項技術(shù)上占據(jù)了領(lǐng)先地位，尤其是在使用 CRISPR技術(shù)編輯胚胎上，人體首例基因編輯（基于 CRISPR）的臨床試驗就是由中國科學家團隊完成的。

在這樣的大背景下，想要全面禁止基因編輯根本不可能。

給基因編輯裝“剎車”，都有哪些好辦法？

基因編輯一旦開始就無法中斷，只能等待整個改造過程自然結(jié)束，會給個體及其后代帶來永久性的基因改變，這就好像一輛高速行駛的汽車卻沒有剎車一樣。

因此，對于“有目的制造或修飾人類胚胎以改變遺傳基因的臨床試驗”，社會和學界的譴責從來就沒有停止過：既然沒有剎車，咱們能盡量不飆車嗎？上路前，咱們能先登個記嗎？

今年3月，頂級學術(shù)刊物《自然》就發(fā)表了一篇由來自7個國家的18名科學家和生物倫理學家共同署名的文章，呼吁全球“暫?！比祟惿臣毎祷蚪M編輯的臨床使用。世界衛(wèi)生組織也計劃建立一套全球登記系統(tǒng)來記錄所有與人類基因組編輯有關(guān)的實驗。

結(jié)果大家也看到了——然并卵。

因此，也有一部分科學家一直試圖通過技術(shù)來給基因編輯裝上“剎車”。

基因治療法 CRISPR-Cas9 的聯(lián)合發(fā)明人詹妮弗·杜德納就是其中之一。她曾在著作《A Crack in Creation》（創(chuàng)造的裂縫）一書中提到：“在災(zāi)難發(fā)生之前，關(guān)心這個問題的科學家能否阻止它發(fā)生？”

（CRSIPR-Cas9 的發(fā)現(xiàn)者之一Jennifer Doudna）

目前，這項工作已經(jīng)小有成果，能夠?qū)蚓庉嬈鸬郊s束作用的方法主要有三種：

一種是讓被編輯的基因“自我毀滅”。

麻省理工學院的研究人員開發(fā)了一種可以讓細菌自我毀滅的“自殺片段”。細菌植入這種基因片段之后，不得不依賴實驗室中培育細菌的環(huán)境生存。一旦離開了實驗室，自殺基因片段就會被誘發(fā)，從而刪除細菌內(nèi)特定的基因，讓其快速死亡。

研究人員為大腸桿菌植入了一種名為 DNAi 的系統(tǒng)。系統(tǒng)由兩個部分組成，一個是通經(jīng)過CRISPR 技術(shù)編輯、可以準確定位細菌核心基因的片段，另一個則是會被阿拉伯糖分子誘發(fā)、能夠切除核心基因的 Cas9 酶。實驗結(jié)果顯示，大腸桿菌接觸阿拉伯糖分子后 15 分鐘的時間內(nèi)，99%的細菌都被殺死了。

在一些針對果蠅、蚊子等開展的基因工程上，能夠有效防范其被轉(zhuǎn)化為群體性攻擊的生物武器，讓離開實驗室的細菌快速死亡。同時也可以保護一些機密研究成果不被泄露。

第二種方法則比較溫和，就是通過反CRISPR分子（anti-CRISPRs）來終止基因編輯過程。

該分子最早是被多倫多大學的一名學生發(fā)現(xiàn)的，他在研究中發(fā)現(xiàn)一些特定的噬菌體對 CRISPR有抵抗作用，相當于把Cas9的手腳捆住，讓它沒有辦法來殺滅目標DNA，從而終止基因編輯過程。

從2013年至今，已經(jīng)有超過40個反CRISPR分子被發(fā)現(xiàn)。前不久《CELL》公布了該領(lǐng)域的最新研究成果，哈佛醫(yī)學院的研究者Amit Choudhary剛剛發(fā)現(xiàn)了兩個新的分子，能夠識別并綁住DNA，可以在幾分鐘內(nèi)就停止基因編輯。

這兩個分子比之前發(fā)現(xiàn)的反CRISPR分子都小，因此能夠在引發(fā)免疫反應(yīng)之前更快生效，更好地達到“剎車”的作用。

另一方面，這些ACR分子也能夠起到精準控制的作用讓基因編輯變得更精確，副作用也更少。布羅德研究所的生物科學家Dane Hazelbaker形容反CRISPR分子——它就像“能在手術(shù)剪刀剪向重要器官之前，狠狠拽開拿著剪刀的雙手。”

另一種方法屬于未雨綢繆型，就是利用智能技術(shù)與超級計算機，對基因編輯進行模擬，在實驗開始前就預(yù)測和規(guī)避掉某些潛在問題。

今年5月，北德克薩斯大學(UNT)的研究團隊就使用德克薩斯高級計算中心(TACC)的Maverick超級計算機，對Cas9催化的DNA裂解進行了首次全原子分子動力學模擬。

除了觀察Cas9復(fù)合物如何變?yōu)榛钴S狀態(tài)之外，模擬行為還精準地揭示了它剪斷DNA的位置與過程，確定了其工作原理。

這項工作可以幫助基因編輯可以以更可控的方式切割DNA，也能解決Cas9產(chǎn)生鈍端或交錯結(jié)束的斷裂等問題。

相比起研究基因編輯（主要是CRISPR）的團隊，研究如何停止、逆轉(zhuǎn)基因編輯過程的科研力量要小得多，整個研究也處于相對早期的階段。

但至少在全社會都試圖危險飆車的時候，為技術(shù)裝上安全帶和剎車裝置，試圖創(chuàng)造一個能夠與技術(shù)迭代速度相匹配的約束體系，或許更值得關(guān)注和投入。

科幻電影中，基因改造的變異生物逃出實驗室，總能引發(fā)人們對技術(shù)的負面猜想與憂慮。這或許就是技術(shù)的意義所在：它一邊誘惑著人對不朽的渴望，一邊威脅著毀滅世界。

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