超速行駛的基因編輯，終于有了“剎車”裝置

原標(biāo)題：超速行駛的基因編輯，終于有了“剎車”裝置

基因編輯技術(shù)，想必大伙都不陌生啦。

去年沸沸揚(yáng)揚(yáng)的賀建奎“改造雙胞胎女嬰”事件，譴責(zé)聲言猶在耳。不過，沒有什么能夠阻擋，人類對(duì)“上帝之手”的向往。事實(shí)上，高光過后的基因編輯技術(shù)，還在以激進(jìn)的方式進(jìn)行著。

前不久美國(guó)媒體就披露了程序員 Bryan Bishop的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目，他打算創(chuàng)辦一家專門生產(chǎn)設(shè)計(jì)嬰兒的公司，打造“完美嬰兒”，并且已經(jīng)擁有了第一對(duì)客戶。

據(jù)說(shuō)，這些嬰兒“不用健身就能增長(zhǎng)肌肉”，一出生就自帶“長(zhǎng)命百歲”buff。不過，這并不代表它們就一定會(huì)成為贏在胚胎起跑線上的“人生贏家”，因?yàn)榛蚓庉嫾夹g(shù)目前依然存在不良免疫反應(yīng)、“馬賽克效應(yīng)”等問題，也就是說(shuō)，這些孩子長(zhǎng)大后到底什么樣，沒人知道答案。

比起超級(jí)人工智能，基因編輯可說(shuō)是“開弓沒有回頭箭”。畢竟機(jī)器的“拔電權(quán)”還掌握在人類手中，那些被基因改造過的動(dòng)物或者人類，總不能說(shuō)“拔電”就“拔電”吧。

就在上周，《細(xì)胞》雜志刊登了一篇文章，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者宣布發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的分子，能夠識(shí)別并綁住 DNA，在幾分鐘內(nèi)就停下基因編輯的傳播。

與其盲目擔(dān)憂，不如來(lái)聊一聊，到底哪些技術(shù)才能真正給基因編輯裝上“剎車”？

爭(zhēng)議不斷的基因編輯技術(shù)，是怎樣踩上“油門”的？

網(wǎng)絡(luò)時(shí)代大家的記憶力常?？氨冉痿~，所以在了解基因編輯的逆轉(zhuǎn)方法之前，我們先來(lái)簡(jiǎn)單快速幫助大家回憶一下，號(hào)稱“基因剪刀手”的CRISPR技術(shù)，究竟是怎樣踩上了爆發(fā)的“油門”？

CRISPR的全稱是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即一系列重復(fù)的DNA序列，細(xì)菌能夠利用這些基因序列“記住”攻擊它們的每種病毒，當(dāng)同種病毒再次發(fā)起攻擊時(shí)，就能夠給予生物體一定的保護(hù)或免疫力。

因此，使用CRISPR對(duì)相關(guān)DNA進(jìn)行切割和編輯 ，理論上來(lái)說(shuō)能夠?qū)ζ鸬降钟《炯百|(zhì)粒入侵的作用。

但是，針對(duì)單個(gè)基因的編輯行為，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致其他地方發(fā)生意外，出現(xiàn)組織異常生長(zhǎng)、引發(fā)癌癥等問題，至今仍然是個(gè)謎。尤其是使用CRISPR進(jìn)行人體治療時(shí)，很難精確地知道其可能帶來(lái)的影響范圍，有的細(xì)胞可能會(huì)被修復(fù)，而有些則不會(huì)，這種“馬賽克”效應(yīng)充滿了未知。比如說(shuō)，免疫系統(tǒng)可以在達(dá)到目的之前處理掉Cas酶（一種能夠促使Cascade干預(yù)病毒增殖的解旋酶），可能導(dǎo)致炎癥等不良反應(yīng)。1999年，就有一位患者在死于嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。

（基因編輯技術(shù)的基本原理）

這樣一個(gè)應(yīng)該被謹(jǐn)慎對(duì)待的技術(shù)，為何突然踩上“油門”，從實(shí)驗(yàn)室走到了醫(yī)院、社區(qū)甚至一些狂熱愛好者的案頭呢？

有幾個(gè)主要原因：

一是基因編輯在治療領(lǐng)域、生物實(shí)驗(yàn)上的成功應(yīng)用，使其潛力快速得到了大眾追捧。NHS信托倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院就利用基因編輯技術(shù)TALEN，成功治愈了一歲小女孩Layla的白血病。前不久，有科學(xué)家將人類大腦中發(fā)育的基因MCPH1植入11只恒河猴的腦中，證明基因改造過的猴子短期記憶和反應(yīng)能力都更好。能阻止遺傳學(xué)疾病的傳遞，這一愿景讓完全禁止基因編輯并不現(xiàn)實(shí)。

二是技術(shù)的易得性。如此強(qiáng)大的技術(shù)，其應(yīng)用門檻卻越來(lái)越低。以普及程度最高的Crispr-Cas9為例，在切割的同時(shí)還可以將新的DNA序列嵌入進(jìn)去，實(shí)現(xiàn)“增強(qiáng)”的目的，如今已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)應(yīng)用的最后階段，設(shè)備價(jià)格越來(lái)越便宜，掌握這項(xiàng)技術(shù)專業(yè)知識(shí)的人也越來(lái)越多，不僅醫(yī)院能搞，民科、技術(shù)宅也能上。

生物黑客初創(chuàng)公司Odin就在其網(wǎng)站上銷售DIY Bacterial CRISPR試劑盒，只需159美元，就能將增強(qiáng)基因帶回家……2017年10月，Odin的首席執(zhí)行官Josiah Zayner就在合成生物學(xué)會(huì)議上為自己注入了CRISPR改造肌肉生長(zhǎng)的基因。

第三個(gè)則是來(lái)自社會(huì)整體層面的有意放縱。

其中最有代表性的，就是私人對(duì)人體增強(qiáng)的過度追求。

隨著技術(shù)生態(tài)的完善，針對(duì)胚胎的基因編輯已經(jīng)很難獲得政府的資助和支持，都是依靠私人贊助完成。

例如2017年8月，俄勒岡州健康和科學(xué)大學(xué)的生殖生物學(xué)家Shoukhrat Mitalipov所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組就獲得了私人贊助，使用CRISPR-Cas9識(shí)別了導(dǎo)致心肌增厚的胚胎突變。經(jīng)過技術(shù)校正，突變的胚胎在實(shí)驗(yàn)室將突變率恢復(fù)到了72％（高于普通50％的遺傳率）。

而一些沉迷與“基因魔剪”的科學(xué)家，也總在技術(shù)紅線的邊緣瘋狂試探，過度鼓吹基因編輯的價(jià)值。有的科學(xué)家相信CRISPR可以復(fù)生滅絕物種，來(lái)自哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家喬治·徹奇（George Church）就宣布要培育出大象-猛犸象雜交胚胎，復(fù)生長(zhǎng)毛猛犸象來(lái)控制全球變暖。愿望固然是美好的，但誰(shuí)又能保證不會(huì)創(chuàng)造出現(xiàn)實(shí)版的“侏羅紀(jì)公園”呢？

另一方面，基因編輯也成為國(guó)家之間科技競(jìng)爭(zhēng)的主要標(biāo)的。比如美國(guó)國(guó)防部的高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）已經(jīng)在為新基因編輯制造的新一代生物武器做準(zhǔn)備，并正在開發(fā)解毒劑，歐洲也希望在CRISPR的疾病應(yīng)用上保持優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)計(jì)劃開展其首個(gè) CRISPR 臨床試驗(yàn)。中國(guó)也在這項(xiàng)技術(shù)上占據(jù)了領(lǐng)先地位，尤其是在使用 CRISPR技術(shù)編輯胚胎上，人體首例基因編輯（基于 CRISPR）的臨床試驗(yàn)就是由中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)完成的。

在這樣的大背景下，想要全面禁止基因編輯根本不可能。

給基因編輯裝“剎車”，都有哪些好辦法？

基因編輯一旦開始就無(wú)法中斷，只能等待整個(gè)改造過程自然結(jié)束，會(huì)給個(gè)體及其后代帶來(lái)永久性的基因改變，這就好像一輛高速行駛的汽車卻沒有剎車一樣。

因此，對(duì)于“有目的制造或修飾人類胚胎以改變遺傳基因的臨床試驗(yàn)”，社會(huì)和學(xué)界的譴責(zé)從來(lái)就沒有停止過：既然沒有剎車，咱們能盡量不飆車嗎？上路前，咱們能先登個(gè)記嗎？

今年3月，頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物《自然》就發(fā)表了一篇由來(lái)自7個(gè)國(guó)家的18名科學(xué)家和生物倫理學(xué)家共同署名的文章，呼吁全球“暫?！比祟惿臣?xì)胞系基因組編輯的臨床使用。世界衛(wèi)生組織也計(jì)劃建立一套全球登記系統(tǒng)來(lái)記錄所有與人類基因組編輯有關(guān)的實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果大家也看到了——然并卵。

因此，也有一部分科學(xué)家一直試圖通過技術(shù)來(lái)給基因編輯裝上“剎車”。

基因治療法 CRISPR-Cas9 的聯(lián)合發(fā)明人詹妮弗·杜德納就是其中之一。她曾在著作《A Crack in Creation》（創(chuàng)造的裂縫）一書中提到：“在災(zāi)難發(fā)生之前，關(guān)心這個(gè)問題的科學(xué)家能否阻止它發(fā)生？”

（CRSIPR-Cas9 的發(fā)現(xiàn)者之一Jennifer Doudna）

目前，這項(xiàng)工作已經(jīng)小有成果，能夠?qū)蚓庉嬈鸬郊s束作用的方法主要有三種：

一種是讓被編輯的基因“自我毀滅”。

麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種可以讓細(xì)菌自我毀滅的“自殺片段”。細(xì)菌植入這種基因片段之后，不得不依賴實(shí)驗(yàn)室中培育細(xì)菌的環(huán)境生存。一旦離開了實(shí)驗(yàn)室，自殺基因片段就會(huì)被誘發(fā)，從而刪除細(xì)菌內(nèi)特定的基因，讓其快速死亡。

研究人員為大腸桿菌植入了一種名為 DNAi 的系統(tǒng)。系統(tǒng)由兩個(gè)部分組成，一個(gè)是通經(jīng)過CRISPR 技術(shù)編輯、可以準(zhǔn)確定位細(xì)菌核心基因的片段，另一個(gè)則是會(huì)被阿拉伯糖分子誘發(fā)、能夠切除核心基因的 Cas9 酶。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大腸桿菌接觸阿拉伯糖分子后 15 分鐘的時(shí)間內(nèi)，99%的細(xì)菌都被殺死了。

在一些針對(duì)果蠅、蚊子等開展的基因工程上，能夠有效防范其被轉(zhuǎn)化為群體性攻擊的生物武器，讓離開實(shí)驗(yàn)室的細(xì)菌快速死亡。同時(shí)也可以保護(hù)一些機(jī)密研究成果不被泄露。

第二種方法則比較溫和，就是通過反CRISPR分子（anti-CRISPRs）來(lái)終止基因編輯過程。

該分子最早是被多倫多大學(xué)的一名學(xué)生發(fā)現(xiàn)的，他在研究中發(fā)現(xiàn)一些特定的噬菌體對(duì) CRISPR有抵抗作用，相當(dāng)于把Cas9的手腳捆住，讓它沒有辦法來(lái)殺滅目標(biāo)DNA，從而終止基因編輯過程。

從2013年至今，已經(jīng)有超過40個(gè)反CRISPR分子被發(fā)現(xiàn)。前不久《CELL》公布了該領(lǐng)域的最新研究成果，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者Amit Choudhary剛剛發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的分子，能夠識(shí)別并綁住DNA，可以在幾分鐘內(nèi)就停止基因編輯。

這兩個(gè)分子比之前發(fā)現(xiàn)的反CRISPR分子都小，因此能夠在引發(fā)免疫反應(yīng)之前更快生效，更好地達(dá)到“剎車”的作用。

另一方面，這些ACR分子也能夠起到精準(zhǔn)控制的作用讓基因編輯變得更精確，副作用也更少。布羅德研究所的生物科學(xué)家Dane Hazelbaker形容反CRISPR分子——它就像“能在手術(shù)剪刀剪向重要器官之前，狠狠拽開拿著剪刀的雙手?！?/p>

另一種方法屬于未雨綢繆型，就是利用智能技術(shù)與超級(jí)計(jì)算機(jī)，對(duì)基因編輯進(jìn)行模擬，在實(shí)驗(yàn)開始前就預(yù)測(cè)和規(guī)避掉某些潛在問題。

今年5月，北德克薩斯大學(xué)(UNT)的研究團(tuán)隊(duì)就使用德克薩斯高級(jí)計(jì)算中心(TACC)的Maverick超級(jí)計(jì)算機(jī)，對(duì)Cas9催化的DNA裂解進(jìn)行了首次全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬。

除了觀察Cas9復(fù)合物如何變?yōu)榛钴S狀態(tài)之外，模擬行為還精準(zhǔn)地揭示了它剪斷DNA的位置與過程，確定了其工作原理。

這項(xiàng)工作可以幫助基因編輯可以以更可控的方式切割DNA，也能解決Cas9產(chǎn)生鈍端或交錯(cuò)結(jié)束的斷裂等問題。

相比起研究基因編輯（主要是CRISPR）的團(tuán)隊(duì)，研究如何停止、逆轉(zhuǎn)基因編輯過程的科研力量要小得多，整個(gè)研究也處于相對(duì)早期的階段。

但至少在全社會(huì)都試圖危險(xiǎn)飆車的時(shí)候，為技術(shù)裝上安全帶和剎車裝置，試圖創(chuàng)造一個(gè)能夠與技術(shù)迭代速度相匹配的約束體系，或許更值得關(guān)注和投入。

科幻電影中，基因改造的變異生物逃出實(shí)驗(yàn)室，總能引發(fā)人們對(duì)技術(shù)的負(fù)面猜想與憂慮。這或許就是技術(shù)的意義所在：它一邊誘惑著人對(duì)不朽的渴望，一邊威脅著毀滅世界。

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