醫(yī)療芯片的特殊戰(zhàn)爭(zhēng)：從微流體技術(shù)的新突破說(shuō)起

在國(guó)家隊(duì)的加持下，芯片成為當(dāng)之無(wú)愧的帶貨網(wǎng)紅。各路媒體們焚膏繼晷，幾天就炮制出了不少“芯片制造為什么難”“一文讀懂芯片產(chǎn)業(yè)”“X國(guó)芯片往事”等雄文。

不過(guò)，大家的關(guān)注點(diǎn)都聚焦在芯片之于電子行業(yè)的重大意義。

可能少有人了解，芯片在生物醫(yī)療上也有著不小的價(jià)值，并且也是一條不容忽視、日新月異的科技主賽道。

就在本月，著名學(xué)術(shù)期刊《Microsystems & Nanoengineering》（“微系統(tǒng)與納米工程”）就發(fā)表了一項(xiàng)弗吉尼亞理工大學(xué)化學(xué)和生物系統(tǒng)工程系的研究成果——一個(gè)集成的微流體治療芯片Therapeutics-on-a-Chip（簡(jiǎn)稱TOC）。

它的特殊之處在于，能夠經(jīng)濟(jì)且高效地將治療性蛋白質(zhì)完成合成及純化。而這對(duì)于解決相關(guān)藥品的全球運(yùn)輸問(wèn)題，尤其是對(duì)于偏遠(yuǎn)貧困地區(qū)的患者來(lái)說(shuō)，有著極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。

治療性蛋白質(zhì)藥物的普惠難題

大多數(shù)人都知道，人體會(huì)制造許多蛋白質(zhì)來(lái)維持生命與健康。其中有一類蛋白質(zhì)，輸送到體內(nèi)可能會(huì)對(duì)某些疾病起到有益的影響，它們都可以被成為“治療性蛋白質(zhì)”。

比如胰島素能夠調(diào)節(jié)血糖，一些天然血液因子能夠幫助傷口凝結(jié)，阻止失血，還有一些蛋白質(zhì)是“信號(hào)兵”，能夠促進(jìn)特定類型細(xì)胞的生長(zhǎng)，免疫蛋白質(zhì)則能夠幫助殺死身體的入侵者。血友病、癌癥、囊囊性纖維化、心臟病等一系列疑難雜癥，都可以通過(guò)蛋白質(zhì)治療藥物得到控制。

（天然人類蛋白質(zhì)的基因工程版本）

而隨著基因工程的發(fā)展，以治療性蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物已經(jīng)告別了依賴人體產(chǎn)生這一自然渠道。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)，單個(gè)細(xì)胞就可以含有所需要的人類基因。然后將治療蛋白放進(jìn)容器中，以注射等方式接觸人、動(dòng)物或微生物，就能發(fā)揮相應(yīng)的作用。

目前，治療性蛋白質(zhì)藥物已經(jīng)占到了藥物市場(chǎng)的極大比例，并且隨著新蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)而日益增長(zhǎng)。與此同時(shí)，治療蛋白的大范圍普及也存在一些長(zhǎng)期性的挑戰(zhàn)。

大多數(shù)治療蛋白都是經(jīng)由重組酵母、動(dòng)物細(xì)胞等方式培養(yǎng)出來(lái)的，經(jīng)過(guò)大規(guī)模生產(chǎn)之后，它們會(huì)從集中式生產(chǎn)廠家經(jīng)過(guò)封裝再分銷到全球。

然而，這些合成治療蛋白的半衰期往往是有明確限制的，對(duì)運(yùn)輸過(guò)程中的冷鏈、設(shè)備都有著一定的要求。對(duì)于非洲、東南亞等偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者和護(hù)理點(diǎn)來(lái)說(shuō)，想要引進(jìn)和長(zhǎng)期儲(chǔ)存大規(guī)模的治療藥品十分困難，這就使其很難幫助更多的人。

改善終端的醫(yī)療條件并非一朝一夕能夠完成的，所以，不少研究人員就把主意打到了治療蛋白的“包裝”身上。

最近弗吉尼亞理工大學(xué)化學(xué)與生物系統(tǒng)工程系的Travis W. Murphy墨菲教授和他的同事共同開(kāi)發(fā)了一種芯片治療系統(tǒng)（TOC），在上面可以利用無(wú)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成（CFPS）工藝完成對(duì)治療蛋白的即時(shí)合成與純化。因此，藥物可以在相對(duì)寬泛的溫度條件下儲(chǔ)存，同時(shí)凍干的有效物質(zhì)還能夠保持穩(wěn)定。

降本增效小能手：TOC是怎么做到的？

實(shí)驗(yàn)顯示，墨菲等人通過(guò)TOC成功合成并純化了天蠶素B——一種廣泛用于控制生物膜疾病的抗菌肽。在六個(gè)小時(shí)內(nèi)，天蠶素B的濃度為63 ng /μL，純度為92％，并且具有非常不錯(cuò)的抗菌性能。

在CFPS反應(yīng)器準(zhǔn)備開(kāi)始生產(chǎn)治療蛋白的前期設(shè)計(jì)階段，科研人員制作了一個(gè)蛇形通道微流控芯片。這個(gè)微流體被連接到注射泵上，細(xì)胞裂解物、反應(yīng)緩沖劑和DNA模板分別通過(guò)130cm的蛇形通道，以0.15μL/ min的流速在其中停留1.5個(gè)小時(shí)。

然后，科學(xué)家使用加熱反應(yīng)器和COMSOL Multiphysics軟件對(duì)這一組合流進(jìn)行建模。這一步驟的作用是驗(yàn)證設(shè)備的機(jī)制是否正常，來(lái)保證最佳的擴(kuò)散混合和反應(yīng)。

設(shè)計(jì)完成，接下來(lái)，系統(tǒng)就開(kāi)始生產(chǎn)大量的治療蛋白質(zhì)了。

到了第二階段，則需要利用微流體裝置對(duì)合成的治療蛋白進(jìn)行純化。

墨菲等人對(duì)治療蛋白質(zhì)純化的工作流程：吸附——洗滌——洗脫進(jìn)行了優(yōu)化，設(shè)計(jì)了一種微流體裝置，通過(guò)電磁閥操縱該裝置來(lái)控制單個(gè)微機(jī)械閥和相關(guān)的振蕩壓力脈沖。

這一發(fā)明將產(chǎn)品純度提高到了98.5%，產(chǎn)品收率到了54.6%，遠(yuǎn)高于其他方法。

純化實(shí)驗(yàn)成功之后，科研人員又接著開(kāi)發(fā)了一個(gè)集成的微流體平臺(tái)，即TOC。它可以讓治療蛋白的合成與純化（CFPS + P）都實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化工作。

人們將連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器和批量純化裝置結(jié)合在一起，并借助管儲(chǔ)器將兩個(gè)過(guò)程結(jié)合在一起。在純化之前，管儲(chǔ)器會(huì)將連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器（那個(gè)蛇形通道）所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存在芯片上，從而讓不同流程能夠在一個(gè)便攜裝置內(nèi)更好的兼容。

這一整套操作微流體系統(tǒng)的裝置只有公文包大小，已經(jīng)是高度便攜的治療蛋白生產(chǎn)系統(tǒng)了。同時(shí)，也表現(xiàn)出了非常好的活性和抗菌能力。

這樣既把治療蛋白的生產(chǎn)變得簡(jiǎn)單高效經(jīng)濟(jì)，又能最小程度地減少試樣和試劑，研發(fā)和生產(chǎn)速度也能十倍上百倍的提高，對(duì)于治療蛋白的大范圍推廣，尤其是讓老少邊窮地區(qū)用上有保障的藥品，起到了非常重要的助推作用。

微流控芯片：TOC的關(guān)鍵武器

有心的小伙伴會(huì)發(fā)現(xiàn)，TOC裝置能發(fā)揮如此驚喜的效果，核心就在于一個(gè)微流控芯片（micro-chip）上。不要小看這個(gè)小小的芯片，除了能夠控制和優(yōu)化蛋白質(zhì)的生物表現(xiàn)之外，還將是基因工程、生物遺傳等領(lǐng)域非常重要的技術(shù)基礎(chǔ)。

這么牛逼的技術(shù)是怎么誕生的呢？

微流控技術(shù)全稱Micro Electromechanical System，是由諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者Richard Feynman教授于1959年提出的，其概念簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是通過(guò)半導(dǎo)體技術(shù)，將現(xiàn)實(shí)生活中的機(jī)械系統(tǒng)微型化，形成微型電子機(jī)械系統(tǒng)。

一開(kāi)始，微流控分析芯片只是作為納米技術(shù)革命的一個(gè)補(bǔ)充。受限于制造、應(yīng)用等難題，比如早期的微流控芯片，其微小通道在設(shè)計(jì)時(shí)就會(huì)遇到的噴射問(wèn)題。這些導(dǎo)致了遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有展現(xiàn)出半導(dǎo)體應(yīng)具備的“摩爾速度”。

直到上世紀(jì)80年代末至90年代末，隨著材料科學(xué)和流體移動(dòng)技術(shù)發(fā)展后，加上生物傳感器與基因工程的欣欣向榮，才共同推動(dòng)了微流控技術(shù)的進(jìn)步，也帶動(dòng)了微流控芯片的繁榮。

體現(xiàn)在醫(yī)療領(lǐng)域，微流控芯片的作用除了前面所說(shuō)的幫助純化治療蛋白之外，還有許多用武之地，比如：

1. 抗原抗體檢測(cè)。利用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)，能夠根據(jù)與某一蛋白質(zhì)的多種特征，篩選某一抗原的未知抗體，將常規(guī)的免疫分析微縮到芯片上進(jìn)行，使得免疫檢測(cè)更加方便快捷。

2. 生化反應(yīng)的檢測(cè)。這個(gè)能力有點(diǎn)類似前面提到的CFPS反應(yīng)器設(shè)計(jì)，就是通過(guò)微流體芯片來(lái)測(cè)定酶促反應(yīng)的變化，了解藥物分子之間的相互作用，從而為藥物開(kāi)發(fā)和臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。而且，這種蛋白質(zhì)芯片可以重復(fù)使用，大大降低了試驗(yàn)成本。

（天津微納芯公司生產(chǎn)的Pointcare M生化檢測(cè)儀）

3. 疾病診斷。微流體芯片還能夠檢測(cè)生物樣品中與某種疾病或者環(huán)境因素?fù)p傷可能相關(guān)的蛋白質(zhì)情況，比如Ciphelxen Biosystems公司就利用蛋白質(zhì)芯片分別檢測(cè)了健康人和前列腺癌患者的血清樣品，僅用了三天時(shí)間就發(fā)現(xiàn)了6種潛在的前列腺癌的生物學(xué)標(biāo)記?？梢哉f(shuō)，微流體芯片技術(shù)的發(fā)展，將給未來(lái)疾病的探索和早期預(yù)防、治療帶來(lái)重要而積極的價(jià)值。

中美競(jìng)速：微流控技術(shù)產(chǎn)業(yè)地圖

既然同屬半導(dǎo)體芯片，那么在微流控技術(shù)上，中國(guó)到底處在什么戰(zhàn)略位置呢？會(huì)不會(huì)以后各種相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢測(cè)、新藥開(kāi)發(fā)都受制于人呢？還真令人細(xì)思極恐。

目前，全球參與微流控研究的地區(qū)主要集中在北美地區(qū)（美國(guó)及加拿大）、亞洲地區(qū)（中國(guó)、日本、韓國(guó)）。從絕對(duì)量級(jí)上來(lái)說(shuō)，美國(guó)在該領(lǐng)域的研究位居全球首位，其次為中國(guó)、日本。

企業(yè)方面，位居首位（根據(jù)專利申請(qǐng)人分析）的是日本ROHM CO公司，美國(guó)生物技術(shù)公司Caliper和Myriad Genetics公司位列第二、三名。排名第四的則是中國(guó)蘇州汶顥芯片，主要產(chǎn)品就是微流控芯片。

（微流控機(jī)構(gòu)研究排名）

在學(xué)界，中國(guó)高校（以東南大學(xué)為代表）和美國(guó)高校（加州大學(xué)、哈佛大學(xué)、麻省理工）等都是排名靠前的科研機(jī)構(gòu)代表。

總體來(lái)看，中國(guó)在微流控領(lǐng)域的科研實(shí)力還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于大多數(shù)國(guó)家的。

但落地到產(chǎn)業(yè)端應(yīng)用上，以微流控常見(jiàn)的醫(yī)療診斷方向?yàn)槔?，中?guó)市場(chǎng)目前還是由Roche和Abbott（雅培）等大型跨國(guó)廠商來(lái)主導(dǎo)的。

不過(guò)，由于政策的大力支持，近年從國(guó)內(nèi)科研院所獨(dú)立出來(lái)了許多微流控技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司，同時(shí)也在積極招攬海外回流的華人工程師，導(dǎo)致近兩年中國(guó)的微流控產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展非常蓬勃，天津微納芯、杭州霆科生物、微點(diǎn)生物、華邁興微、百康芯、上海速芯等等，都在微流控器件制造方面有不錯(cuò)的表現(xiàn)。

當(dāng)然，這并不意味著中國(guó)的微流控芯片技術(shù)已經(jīng)非常成熟了。事實(shí)上，由于起步的時(shí)間較晚，盡管科研方面并不弱，追趕的勢(shì)頭也非常兇猛，但在產(chǎn)業(yè)供應(yīng)鏈上的成熟度還是有所不足。

目前，只有少數(shù)中國(guó)企業(yè)擁有從設(shè)計(jì)和原型開(kāi)發(fā)，以及后續(xù)大規(guī)模制造、后端處理的完整供應(yīng)能力。

不過(guò)，中國(guó)在數(shù)字化移動(dòng)醫(yī)療上的井噴式發(fā)展，都將不斷給微流控產(chǎn)業(yè)添磚加瓦。

據(jù)Yole分析師預(yù)測(cè)，中國(guó)廠商的微流控產(chǎn)品銷售額將從2017年的1.71億美元增長(zhǎng)至2023年的7.541億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）高達(dá)28%。

換句話說(shuō)，微流控技術(shù)中埋藏的不僅有國(guó)家科研力量的尊嚴(yán)，萬(wàn)億市場(chǎng)的金礦，還有與每個(gè)人息息相關(guān)的生命健康與安全。在這場(chǎng)特殊的“芯片之爭(zhēng)”中，或許，我們更加沒(méi)有退路，唯有吟嘯前行。

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